上集《蜘蛛俠：不戰無歸》留下了一個令人期待延續的尾聲：為了挽救心愛的人，蜘蛛俠（湯．賀蘭飾）在奇異博士協助下，以「全世界忘記彼得．柏加」來交換。相隔五年後本片面世，聚焦彼得之後的成長與身份探索，探討他在失去與親友的聯繫後如何面對孤獨與自我認同，同時要應付身體異常，體內蜘蛛基因開始爭取主導，出現「感官超載」危機。

相對地，傳統的「正邪對決」主線不免削弱了，但漫威又要維持一定的動作特技場面元素，所以顯得有點進退失據。觀乎在本片出現和蜘蛛俠對陣的「反派」，像是臨時拉伕，和故事主線沒太大關聯（像初段登場的蠍子人）。近年的漫威電影都和「漫威宇宙」息息相關，本片和漫威影集《夜魔俠》及《懲罰者》系列有較多互涉，懲罰者法蘭克（莊．柏恩瑟飾）也在本片佔戲不少，他和蜘蛛俠亦敵亦友，主要表達兩人對執行正義的不同理解。

在《夜魔俠》出現的手合會也被生硬地移植到本片，成為其中一路反派角色，目的是營造蜘蛛俠和這幫紅衣忍者的戰鬥，炮製悅目的動作場面，其實也和主線沒有多大關係。由於鐵甲奇俠已在漫威宇宙離世，過去他為蜘蛛俠發明的新奇裝備無以為繼，這一集彼得的裝備沒什麼補強。

至於本片的最重要反派珍．桂爾（莎蒂．辛克飾）也不是典型的邪惡分子，她和蜘蛛俠有點同病相憐，擅長的「神經控制」有別於過去的武器式對決。本片的邪惡重心反而指向權力日漸坐大、想「管理」異能人士的「災害控制中心」，本集它是一切麻煩的根源。

至於觀眾關心彼得心儀的女人MJ（辛蒂雅飾）能否恢復對他的記憶，本片沒有重大進展，反而舊角色梅姨在彼得回憶中再度登場，兩人的親密對話涉及「能力越大、責任越大」的《蜘蛛俠》永恆題旨，令人感動，相信會贏得這系列的忠實擁躉稱讚。